Με την ραγδαία εξέλιξη της τεχνολογίας στο πεδίο της βιοιατρικής δίνεται η δυνατότητα πραγματοποίησης πληθώρας ελέγχων, που αποσκοπούν στην αποκάλυψη πιθανών γενετικών παραλλαγών που μπορεί ελλοχεύουν κίνδυνους. Ο προ-συμπτωματικός γενετικός έλεγχος αφορά και τους δυο υποψήφιους γονείς, με σκοπό την πρόληψη των πιο συχνών και σοβαρών κληρονομικών νοσημάτων. Είναι σημαντικό να πραγματοποιείται πριν την επίτευξη κύησης, είτε αυτή γίνεται μέσω φυσικής σύλληψης είτε μέσω υποβοηθούμενης αναπαραγωγής, ώστε να αποφευχθεί η απόκτηση ενός πάσχοντος τέκνου σε περιπτώσεις φορείας. Ταυτόχρονα, μπορεί να αποκαλύψει το αίτιο μη επίτευξης κύησης, αποτυχίας στην εξωσωματική γονιμοποίηση ή σε περιπτώσεις επαναλαμβανόμενων αποβολών. Πιο συγκεκριμένα, πριν την έναρξη θεραπειών ή στα πλαίσια διερεύνησης της γονιμότητας προτείνονται οι παρακάτω έλεγχοι.
Καρυότυπος Περιφερικού Αίματος ζεύγους
Αυτή η εξέταση δίνει τη δυνατότητα ελέγχου όλων των χρωμοσωμάτων για την ύπαρξη αριθμητικών, δομικών χρωμοσωμικών ανωμαλιών και ανακατατάξεων στα φυλετικά και στα αυτοσωματικά χρωμοσώματα. Οι χρωμοσωμικές ανωμαλίες, κυρίως ισοζυγισμένες ανακατατάξεις, σχετίζονται τόσο με την ανδρική όσο και με τη γυναικεία υπογονιμότητα. Οι ισοζυγισμένες μεταθέσεις αφορούν την ανταλλαγή τμημάτων μεταξύ δύο διαφορετικών χρωμοσωμάτων (μη ομόλογων), χωρίς εμφανή απώλεια ή πλεόνασμα γενετικού υλικού. Οι φορείς μιας ισοζυγισμένης ανακατάταξης είναι οι ίδιοι φυσιολογικοί, αλλά έχουν αυξημένο κίνδυνο να αποκτήσουν απόγονους με περισσότερο ή λιγότερο γενετικό υλικό. Η αποκάλυψη τέτοιων ανωμαλιών είναι καθοριστικής σημασίας για το σωστό προγραμματισμό μιας επόμενης κύησης που μπορεί να προκύψει είτε αυτόματα, είτε μέσω εξωσωματικής γονιμοποίησης (Ozkan and Lacerda, 2023).
Έλεγχος Θρομβοφιλίας
Θρομβοφιλία ονομάζουμε την παθολογική κατάσταση υπερπηκτικότητας της αιματικής κυκλοφορίας στον άνθρωπο με αποτέλεσμα την ανάπτυξη θρόμβων σε όργανα και αγγεία. Στις περιπτώσεις αυτές εντάσσονται και η παθολογία πήξης στην διάρκεια της εγκυμοσύνης με αποτέλεσμα θρομβοεμβολικά επεισόδια στην έγκυο ή στο έμβρυο, ακόμη και εμβρυϊκή απώλεια (αποβολή)(Stevens et al., 2016).
Η Θρομβοφιλία μπορεί να είναι κληρονομική, επίκτητη (όχι κληρονομική) ή και τα δύο. Οι κληρονομικές θρομβοφιλίες είναι ανωμαλίες των γονιδίων που είναι υπεύθυνα για τη δημιουργία των πρωτεϊνών πήξης (γνωστές ως γενετικές μεταλλάξεις). Οι επίκτητες θρομβοφιλίες οφείλονται σε αυξημένα επίπεδα ορισμένων ουσιών πήξης στο αίμα ή ειδικών πρωτεϊνών που ονομάζονται αντισώματα που μπορεί επίσης να οδηγήσουν σε πήξη(Asmis and Hellstern, 2023).
Ο βασικός έλεγχος των μεταλλαγών που προτείνεται και σχετίζεται με την επίτευξη κύησης στο πεδίο της εξωσωματική γονιμοποίησης είναι: Factor II Prothrombin (μετάλλαξη G20210A), Factor V Leiden (μετάλλαξη G1691A), Factor XIII V34L (πολυμορφισμός G103T του γονιδίου F13A1), MTHFR (μετάλλαξη A1298C), MTHFR (μετάλλαξη C677T), PAI-1 (πολυμορφισμός στον υποκινητή του γονιδίου PAI-1)(Middeldorp et al., 2023).
Κυστική Ίνωση (Cystic Fibrosis-CF)
Η κυστική ίνωση (CF) είναι μια γενετική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από την παραγωγή ιδρώτα με υψηλή περιεκτικότητα σε ηλεκτρολύτες και αυξημένη γλοιότητα των εκκρίσεων των εξωκρινών αδένων. Είναι η πιο κοινή γενετική διαταραχή μεταξύ παιδιών της Καυκάσιας φυλής. Η Κυστική Ίνωση είναι γενετική πάθηση. Οι ασθενείς με Κυστική Ίνωση κληρονομούν δυο αντίγραφα του παθολογικού γονιδίου, ένα από κάθε γονέα. Οι δυο γονείς του ασθενούς είναι απολύτως υγιείς, δεν έχουν κανένα σύμπτωμα της νόσου και είναι φορείς της πάθησης χωρίς να το γνωρίζουν. Εάν δυο φορείς αποκτήσουν παιδί, υπάρχει 25% πιθανότητα το παιδί να έχει Κυστική Ίνωση, 25% πιθανότητα το παιδί να είναι απολύτως υγιές και 50% πιθανότητα το παιδί να είναι φορέας της Κυστικής Ίνωσης όπως οι γονείς του. Οι πιθανότητες αυτές ισχύουν σε κάθε γέννηση (Chan et al., 2009).
Στην χώρα μας υφίσταται μεγάλη ετερογένεια μεταλλάξεων, δηλαδή υπάρχει μεγάλη ποικιλία γενετικών μεταλλάξεων, ενώ σε αντίθεση με την Βόρεια Ευρώπη, μόνο το 54% των φορέων έχει τη πιο συχνή μετάλλαξη που προκαλεί Κυστική Ίνωση, την ΔF508del, για αυτό και συνιστάται ο έλεγχος του γονιδίου να καλύπτει το 99% σε έναν από τους δυο υποψήφιους γονείς (Tzetis et al., 1997).
Νωτιαία Μυϊκή Ατροφία (Spinal Μuscular Αtrophy-SMA)
Η νόσος οφείλεται, στην πλειονότητα των περιπτώσεων σε ελλείμματα του γονιδίου SMN1 (χρωμοσωμική περιοχή 5q35) (Prior et al., 1993). Είναι η τρίτη πιο συχνή στην Ελλάδα (1-12 γεννήσεις στην Ελλάδα, 1:6.000-11.000 γεννήσεις ετησίως και παγκοσμίως) και αφορά στην έλλειψη μίας πρωτεΐνης, που ονομάζεται SMN (Survival of Motor Neuron), με μεγάλη σημασία στην λειτουργία των κινητικών νευρώνων, δηλαδή των νευρικών κυττάρων που ελέγχουν τους μύες (Kekou et al., n.d.).
Σύνδρομο Ευθραύστου Χ (Fragile X Syndrome-FXS)
Αποτελεί την πιο συχνή αιτία κληρονομούμενης νοητικής υστέρησης (NY) σε αγόρια. Χαρακτηρίζεται από ποικίλου βαθμού ΝΥ, υπερκινητικότητα και διαταραχές συμπεριφοράς στο φάσμα του αυτισμού. Δύο ακόμα νοσήματα που σχετίζονται με τη φορεία του συνδρόμου εκδηλώνονται σε ενήλικες: το σύνδρομο FXTA (Fragile X Τremor Ataxia Syndrome) που αφορά κυρίως άνδρες και γυναίκες μετά τα 50 έτη και η Πρόωρη Ωοθηλακική Ανεπάρκεια που αφορά γυναίκες με εμμηνόπαυση πριν την ηλικία των 40 ετών. Σε ποσοστό περίπου 99% των περιπτώσεων το σύνδρομο οφείλεται σε διαταραχή στο χρωμόσωμα Χ (χρωμοσωμική περιοχή Χq27.3) και συγκεκριμένα επέκταση μιας τρινουκλεοτιδικής αλληλουχίας CGG στο εξόνιο 1 του γονιδίου FMR-1 (Sofocleous et al., 2008; Salcedo-Arellano et al., 2020).
Carrier Screening
Σε περιπτώσεις ανεξήγητης υπογονιμότητας ο γιατρός μπορεί να προτείνει πιο εξειδικευμένες εξετάσεις όπως ο έλεγχος φορείας γενετικών νοσημάτων (carrier screening). Εξετάζει την φορεία κάποιου γενετικού νοσήματος το οποίο δεν είναι εμφανές στην οικογένεια φαινοτυπικά, αλλά μπορεί να σχετίζεται με την υπογονιμότητα. Ιδίως σε περιπτώσεις υπολειπόμενων νοσημάτων, είναι σημαντικό να γνωρίζουμε αν και οι δυο αναπαραγωγικοί σύντροφοι φέρουν την ίδια μεταλλαγή σε κάποιο γονίδιο, καθώς πέραν της υπογονιμότητας, διατρέχουν τον κίνδυνο να αποκτήσουν παιδί το οποίο να πάσχει από κάποιο γενετικό νόσημα, κατά 25%.
Παράλληλα υπάρχουν εξειδικευμένοι γονιδιακοί έλεγχοι που εστιάζουν σε γονίδια τα οποία σχετίζονται με την ανεξήγητη υπογονιμότητα. Περίπου 1/4 ζευγάρια παρουσιάζουν υπογονιμότητα, οφειλόμενη περίπου εξίσου στον άνδρα ή στην γυναίκα. Παρόλο ότι περίπου σε 70% των περιπτώσεων αποκαλύπτεται η αιτία, στο υπόλοιπο περίπου 30% η πραγματική αιτία της υπογονιμότητας παραμένει άγνωστη, με αποτέλεσμα να οδηγείται το ζευγάρι σε εμπειρικές και πολλές φορές απογοητευτικές αναπαραγωγικές προσπάθειες. Ακριβώς σε αυτό το 30% των αγνώστου αιτίας υπογόνιμων ζευγαριών, η αιτία της υπογονιμότητας μπορεί να είναι γενετική και συνήθως μένει αδιάγνωστη με τις παρούσες μεθόδους διερεύνησης.
Ο σκοπός της γενωμικής αυτής εξέτασης είναι να προσδιορίσει αν ένας ή και οι δύο αναπαραγωγικοί σύντροφοι, ανάλογα με τις ενδείξεις και το προηγούμενο αναπαραγωγικό ιστορικό, φέρουν παθολογικές μεταλλάξεις σε κάποιο από τα περίπου 140 γονίδια που σχετίζονται με δυσλειτουργία των γονάδων ή άλλες ανωμαλίες που συνδέονται με ανεξήγητη υπογονιμότητα, πρώιμη απώλεια της κύησης ή/και επαναλαμβανόμενες αποτυχίες εξωσωματικής γονιμοποίησης (IVF) (Holtkamp et al., 2017; Sisterna and Borrell, 2023).
Βιβλιογραφία
Asmis L, Hellstern P. Thrombophilia Testing - a Systematic Review. Clin Lab 2023;69:.
Chan HC, Ruan YC, He Q, Chen MH, Chen H, Xu WM, Chen WY, Xie C, Zhang XH, Zhou Z. The cystic fibrosis transmembrane conductance regulator in reproductive health and disease. J Physiol 2009;587:2187–2195.
Holtkamp KCA, Mathijssen IB, Lakeman P, Maarle MC van, Dondorp WJ, Henneman L, Cornel MC. Factors for successful implementation of population-based expanded carrier screening: learning from existing initiatives. Eur J Public Health 2017;27:372–377.
Kekou K, Svingou M, Sofocleous C, Mourtzi N, Nitsa E, Konstantinidis G, Youroukos S, Skiadas K, Katsalouli M, Pons R, et al. Evaluation of Genotypes and Epidemiology of Spinal Muscular Atrophy in Greece: A Nationwide Study Spanning 24 Years. J Neuromuscul Dis7:247–256.
Middeldorp S, Nieuwlaat R, Baumann Kreuziger L, Coppens M, Houghton D, James AH, Lang E, Moll S, Myers T, Bhatt M, et al. American Society of Hematology 2023 guidelines for management of venous thromboembolism: thrombophilia testing. Blood Adv 2023;7:7101–7138.
Ozkan E, Lacerda MP. Genetics, Cytogenetic Testing And Conventional Karyotype. StatPearls [Internet] 2023; StatPearls Publishing: Treasure Island (FL)Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK563293/.
Prior TW, Leach ME, Finanger E. Spinal Muscular Atrophy. In Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet] 1993; University of Washington, Seattle: Seattle (WA)Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1352/.
Salcedo-Arellano MJ, Hagerman RJ, Martínez-Cerdeño V. Fragile X syndrome: clinical presentation, pathology and treatment. Gac Med Mex 2020;156:60–66.
Sisterna S, Borrell A. Couple screening for recessively inherited disorders. J Med Screen 2023;30:55–61.
Sofocleous C, Kitsiou S, Fryssira H, Kolialexi A, Kalaitzidaki M, Roma E, Tsangaris GT, Chistofidou C, Metaxotou C, Kanavakis E, et al. 10 years’ experience in fragile X testing among mentally retarded individuals in Greece: a molecular and epidemiological approach. In Vivo 2008;22:451–455.
Stevens SM, Woller SC, Bauer KA, Kasthuri R, Cushman M, Streiff M, Lim W, Douketis JD. Guidance for the evaluation and treatment of hereditary and acquired thrombophilia. J Thromb Thrombolysis 2016;41:154–164.
Tzetis M, Kanavakis E, Antoniadi T, Doudounakis S, Adam G, Kattamis C. Characterization of more than 85% of cystic fibrosis alleles in the Greek population, including five novel mutations. Hum Genet 1997;99:121–125.
